郑裕美在就读首尔艺术大学电影系期间，先后出演近十部的短篇电影，积累了一些表演经验 。
2004年，郑裕美主演短篇电影《宝利来的使用方法》，饰演向自己单恋的男孩请教如何使用相机的少女，以演员身份正式出道。
2005年，郑裕美出演爱情电影《智齿》，饰演因男友去世而陷入绝望的17岁少女赵仁英，凭借该片获得第42届百想艺术大赏电影部门最佳新人女演员奖和第25届韩国电影评论家协会奖最佳新人女演员奖 。
2006年，郑裕美主演喜剧电影《家族的诞生》，饰演别人眼中的美丽女孩彩贤，凭借该片获得第27届韩国电影青龙奖最佳女配角奖 。
2007年，郑裕美与文晸赫合作主演爱情喜剧《顺其自然》，饰演单纯乐观的百货公司职员韩恩秀 。
2009年3月，郑裕美在情感电影《附近的房间》中饰演内心备受煎熬的社区教师言珠；5月，郑裕美出演爱情电影《懂得又如何》，饰演与丈夫的好友关系微妙的尤欣 ；7月，郑裕美主演恐怖电影《食人猪》，在片中饰演动物生态研究员卞秀莲 。
2010年5月，郑裕美与朴重勋搭档主演爱情喜剧电影《我的黑帮恋人》，饰演怀揣着美好梦想而来到首尔工作的韩世珍，凭借该片获得第33届黄金摄影奖最佳女演员奖[17-18] ；9月，郑裕美与李善均合作主演情感电影《玉熙的电影》，在片中的单元故事里分别饰演了四个名叫玉熙但性格各异的女人，凭借该片获得第20届韩国釜日电影奖最佳女主角奖[3-4] ；10月，郑裕美在独幕剧《伟大的桂春彬》中饰演幼儿园老师桂春彬，凭借该剧获得KBS演技大赏独幕剧单元最佳女主角奖 。
2011年，郑裕美与孔刘合作主演根据真实事件改编的电影《熔炉》，饰演人权组织成员徐友真，凭借该片获得第32届韩国青龙电影奖最佳女主角奖提名[20-21] 。
2012年5月，郑裕美在爱情电影《在异国》中饰演一名非常具有想象力的电影系学生 ；6月，郑裕美与李阵郁搭档主演爱情喜剧《需要浪漫2012》，饰演作曲家兼音乐导演朱悦梅 。
2013年4月，郑裕美主演励志喜剧《职场之神》，饰演好不容易面试成功的合同制新进社员郑珠莉 ；9月，郑裕美与李善均、金相中联袂主演情感电影《我们善熙》，饰演美丽聪慧但性格内向的电影学院学生善熙，凭借该片获得第14届釜山影评家奖最佳女主角奖 ；10月，郑裕美与刘亚仁合作主演家庭情感电影《强哲》，饰演让强哲重新燃起生活希望的明朗女子秀智 ；11月，郑裕美特别出演tvN金土剧《请回答1994》，饰演与棒球手七封意外相遇的女孩。
2014年2月，郑裕美为动画电影《卫星少女和牛奶》中的人工卫星一角配音 ；8月，郑裕美与文晸赫合作主演浪漫爱情剧《恋爱的发现》，饰演精明能干的家具设计师韩夏天，凭借该剧获得KBS演技大赏迷你剧部门女子优秀演技奖[7-8] ；10月，郑裕美与郑敬淏、金赛纶联袂主演恐怖电影《下水井》，饰演为拯救妹妹而不顾一切的妍舒 。
2015年，郑裕美在情感励志电影《喜马拉雅》中饰演登山家朴武宅的妻子崔秀英 。
2016年，郑裕美与孔刘、马东锡合作主演灾难电影《釜山行》，饰演处事宽容、富有正义感的孕妇盛京，该片突破千万观影人次 。
2017年，郑裕美和李光洙合作主演tVN电视剧《Live》,该剧以警察局发生的故事为中心，描述了努力维持生活中的珍贵价值和正义而勤奋工作的警察日常。 同年，她参与由演员尹汝贞和李瑞镇出演的《尹饭店》，三人将在印度尼西亚巴厘岛附近的岛上开一家小饭店，并着手经营的故事。
2018年1月5日，参演《尹食堂2》，与尹汝贞和李瑞镇在西班牙的特内里费岛上开韩式餐厅 ；6月，客串出演《金秘书为何那样》，饰演男主人公“李英俊”（朴叙俊饰）的红颜知己 。
2019年9月，搭档孔侑主演根据韩国畅销小说改编的同名电影《82年生的金智英》，饰演女主金智英[34-35] 。
2020年6月3日，郑裕美凭借电影《82年生的金智英》斩获第56届韩国电影大钟奖最佳女主角 。9月25日，与南柱赫主演的Netflix韩剧《保健老师安恩英》播出 。
郑裕美在电影及电视剧中表现活跃，演技备受肯定。她在电视剧《恋爱的发现》中饰演了一个感情纤细的角色，观众们表示透过她的表演能够感受到女主角纠结在两个男人之间的苦恼情绪，也非常期待她的下一部作品。郑裕美的外貌非常特别，看起来成熟的脸又带有纯真的感觉，就像一张纯白的画纸，无论被添上什么色彩，都能很好地诠释。她笑起来的样子也非常美丽，有如孩子般纯真的笑容，这也是她在浪漫爱情剧中颇具魅力的原因（新浪娱乐评） 。
