2001年，长泽雅美成为青少年杂志《pichilemon》的专属模特。2002年4月27日，参演的爱情电影《残雪》上映；11月，出演的奇幻爱情电影《黄泉归来》首映。
2003年9月13日，与小栗旬、伊藤淳史、冢本高史等共同主演的喜剧电影《机器人竞赛》上映，这是其首次担任主演，并凭借该片获得了第27届日本电影学院奖新人奖 ；11月3日，出演的科幻动作片《哥斯拉X摩斯拉X机械哥斯拉：东京SOS》上映。
2004年5月8日，与大泽隆夫、柴崎幸、森山未来等联袂出演的纯爱电影《在世界中心呼唤爱》上映，长泽雅美在片中饰演不幸患了急性白血病的美少女“广濑亚纪”，凭借该角色获得了第28届日本电影学院奖、第47届日本电影蓝丝带奖最佳女配角奖 、 、 ；12月4日，出演的科幻动作片《哥斯拉：终极战役》上映。
2005年1月13日，与寺尾聪、二宫和也联合出演的爱情伦理剧《温柔时刻》首播，长泽雅美饰演单纯漂亮的咖啡厅店员“皆川梓” ；7月8日，与阿部宽、长谷川京子、山下智久等共同出演的校园励志剧《龙樱》播出，长泽雅美饰演总是没有自信的高三学生“水野直美” ；9月10日，与齐藤庆太、齐藤祥太领衔主演的爱情体育片《棒球英豪》上映，长泽雅美饰演性格开朗率真的邻家女孩“浅仓南”；12月31日，以评委身份参加第56届NHK红白歌合战。
2007年4月16日，与山下智久领衔主演的爱情剧《求婚大作战》首播，长泽雅美饰演热血爽朗的女孩“吉田礼” ；6月2日，与山田孝之、冢本高史、国仲凉子等共同主演的爱情电影《等待，只为与你相遇》首映，长泽雅美出演患有“绝症”的退休模特“森川铃音” ；10月5日，为名古屋电视台45周年台庆拍摄的SP剧《在恒河游蝶泳》播出 ；10月14日，与明石家秋刀鱼、冢本高史、小泉今日子等联袂出演的爱情剧《二十岁恋人》首播 。
2008年3月25日，主演的SP剧《求婚大作战SP》播出；4月10日，与上野树里、瑛太等联合出演的社会伦理剧《最后的朋友》首播，长泽雅美在剧中饰演开朗但优柔寡断的“蓝田美知留” ；5月10日，与松本润、阿部宽、椎名桔平合作出演的古装动作片《暗堡里的三恶人》上映，长泽雅美扮演秋月国的公主“雪姬” ；8月10日，参与配音的动画短片《回忆积木小屋》上映；10月31日，领衔主演的科幻单元剧《藤子?F?不二雄的ParallelSpace》首播。
2010年3月1日，参与拍摄的日本富士电视台 特别剧《毕业之歌》首播，长泽雅美主演第四集《毕业写真》主题 ；4月9日，出演的富士台台庆剧《我家的历史》播出；7月8日，由天海佑希领衔主演的电视剧《GOLD》播出，长泽雅美在剧中饰演除了灵感特别强以外，几乎没有一技之长的“新仓里佳” 。
2011年5月7日，与小栗旬、佐佐木藏之介、渡部笃郎等合作主演的剧情片《岳：冰峰救援》上映，长泽雅美饰演北部警察署山岳救助队配备的新人“椎名久美”，凭借该角色获得了第54届日本电影蓝丝带奖最佳女主角提名 、 ；6月11日，出演的剧情片《奇迹》在日本上映 ；7月16日，由宫崎吾郎执导的动画电影《来自虞美人之坡》上映，长泽雅美为女主角松崎海配音 ；8月5日，主演的舞台剧《CRAZYHONEY》首演，这是长泽雅美首次出演舞台剧 ；9月23日，与森山未来、麻生久美子、仲里依纱等共同出演的爱情喜剧片《桃花期》上映，长泽雅美饰演拥有杀必死级可爱笑容的杂志编辑“松尾美由纪”，由此获得了第54届日本电影蓝丝带奖最佳女配角奖 ，并入围了第35届日本电影学院奖最佳女主角奖 。
2012年2月12日，领衔主演的悬疑剧《分身》开播，长泽雅美在剧中一人分饰两角，分别饰演学习儿童福利相关知识的“氏家鞠子”和业余乐团主唱“小林双叶” ；4月13日，与沟端淳平、竹中直人等联袂出演的侦探剧《都市传说之女》播出，长泽雅美出演拥有不可思议魅力的美丽刑警“音无月子”，凭借该角色获得第73届日剧学院赏最佳女主角奖 ；10月6日，主演的校园悬疑爱情剧《高校入试》首播，长泽雅美饰演敢说敢做、深得学生爱戴的老师“春山杏子” 。
2014年1月10日，与蓝正龙、马如龙领衔主演的偶像剧《流氓蛋糕店》播出 ；5月，与染谷将太、伊藤英明合作出演的喜剧电影《哪啊哪啊神去村》上映，长泽雅美饰演感情受过创伤故而更多地显现出男性气质的干练女孩“石井直纪” ；12月2日，与章子怡、金城武、黄晓明等联袂出演的灾难爱情片《太平轮（上）》上映 。
2015年6月13日，与绫濑遥、夏帆、广濑丝丝领衔主演的剧情片《海街日记》在日本上映，长泽雅美饰演洒脱独立、喜欢喝酒的二姐“香田佳乃” ，凭借该角色获得了第70届每日电影大奖最佳女配角奖 ，并入围了第39届日本电影学院奖最佳女配角奖 ；7月30日，主演的灾难爱情片《太平轮·彼岸》上映 。
2016年1月10日，与堺雅人、大泉洋、黑木华等联合出演的古装剧《真田丸》开播，长泽雅美在剧中饰演真田信繁的人生伴侣“阿桐” ；4月23日，长泽雅美与大泉洋、有村架纯等共同出演的惊悚电影《请叫我英雄》上映，她饰演保持人性善良的护士“小田贡” ；8月26日，参与配音的动画电影《你的名字。》在日本上映 ；10月8日，与中井贵一、志田未来、时任三郎等合作出演的喜剧电影《早安秀》上映，长泽雅美扮演性格激烈又单纯的美女主持人“小川圭子” 。
2017年1月，主演的音乐剧《小酒馆》首演，这是长泽雅美首次出演音乐剧，她在剧中饰演女主角“萨莉” ；1月3日，出演的SP剧《献给你的徽章》首播，长泽雅美饰演天才足球运动员的未婚妻“仲川未希” ；1月6日，与山田孝之合作出演的电视剧《山田孝之的戛纳电影节》播出，长泽雅美在剧中本色出演并担任旁白 ；5月6日，与小栗旬、柄本佑、安藤樱等联合出演的剧情片《追忆》上映 ；5月21日，与长谷川博己、松田龙平联袂主演的科幻悬疑片《散步的侵略者》首映，长泽雅美饰演因丈夫的奇怪言行饱受冲击的妻子“加濑鸣海”，由此获得了第72届日本每日映画大奖最佳女主角奖 ；7月14日，与小栗旬、菅田将晖、桥本环奈等共同出演的喜剧片《银魂》上映，长泽雅美在片中饰演为重建道场而努力赚钱的“志村妙” 。
2019年，主演电影《行骗天下JP：浪漫篇》 ；5月18日，她主演的SP剧《行骗天下JP：运势篇》播出 ；在改编自东野圭吾同名小说的悬疑电影《假面饭店》中饰演酒店前台山岸尚美 ；11月，凭借《假面饭店》《行骗天下JP》获得了第44届报知电影奖最佳女主角奖 ；在真人漫改电影《王者天下》中饰演杨端和 ；8月，在电影《新奥特曼》中饰演“对抗巨大生物”组织的成员 。
2020年7月23日，她主演的喜剧电影《行骗天下JP：公主篇》上映[65-66] ；同年，主演大森立嗣执导电影《母亲》 。
2021年，主演的电影《新·奥特曼》上映，该片翻拍自1966年的原版特摄剧《奥特曼》 ；2月11日，参演的电影《美好的世界》上映[68-69] ；2月12日，参演的中国喜剧电影《唐人街探案3》上映[70-71] ；3月19日，第44届日本电影学院奖结果发布，长泽雅美凭借《母亲》获得最佳女主角 ；4月25日，其主演的电视剧《龙樱2》开播，在剧中扮演水野直美 。
2022年，她主演的电影《行骗天下JP：英雄篇》上映[73-74] 。
