1954年，参演个人第一部电影《圣杯》，从而正式进入娱乐圈，该片由维克托·萨维尔执导，他凭借该片获得第14届美国电影电视金球奖电影类-最佳男新人奖。1956年，与皮耶尔·安杰利合作主演传记电影《回头是岸》。
1958年，与乔安娜·伍德沃德共同出演根据威廉·福克纳小说改编的剧情电影《夏日春情》 ，他凭借该片获得第11届戛纳国际电影节主竞赛单元-最佳男演员奖；同年，与伊丽莎白·泰勒、伯尔·艾弗斯联袂主演剧情电影《热铁皮屋顶上的猫》，饰演美国富豪不重名利的儿子——橄榄球运动员布鲁克·波利特 ，他凭借该片入围第31届奥斯卡金像奖最佳男演员奖 、第12届英国电影学院奖电影奖-最佳外国男演员奖；此外，还主演了由阿瑟·佩恩执导的西部传记电影《左手持枪》，饰演来自纽约下层的少年“恶棍”WilliamBonney。
1959年，与碧莉·伯克合作主演剧情电影《费城青年》，饰演崭露头角的年轻律师AnthonyLawrence。1960年，与伊娃·玛丽·桑特、拉尔夫·理查德森联合主演动作电影《出埃及记》，饰演发动民族解放战争的以色列反对派领袖AriBenCanaan；同年，与乔安娜·伍德沃德共同主演由马克·罗布森执导的剧情电影《露台春潮》。
1961年，与杰基·格黎森合作主演改编自沃尔特·特维斯同名小说的爱情电影《江湖浪子》，饰演不甘沉沦的年轻职业球手 ，他凭借该片入围第34届奥斯卡金像奖最佳男演员奖 ；同年，与乔安娜·伍德沃德合作主演爱情音乐电影《巴黎狂恋》，饰演对声音敏感的长号手兰姆。1962年，主演由理查德·布鲁克斯执导的爱情片《浓爱痴情》，他凭借该片入围第20届美国电影电视金球奖电影类-剧情类最佳男主角奖。
1963年，与乔安娜·伍德沃德合作主演爱情片《新恋爱经》；同年，主演由马丁·里特执导的剧情电影《一个年轻人的冒险》，他凭借该片入围第20届美国电影电视金球奖电影类-最佳男配角奖；此外，还主演了动作电影《原野铁汉》，他凭借该片入围第36届奥斯卡金像奖最佳男主角奖 、第21届美国电影电视金球奖电影类-剧情类最佳男主角奖。
1964年，与雪莉·麦克雷恩合作主演黑色喜剧电影《傻女十八变》；同年，主演犯罪电影《暴行》。1965年，与彼德·乌斯蒂诺夫共同主演喜剧电影《兰黛夫人》。1966年，与朱丽·安德鲁斯共同主演由阿尔弗雷德·希区柯克执导的剧情电影《冲破铁幕》，饰演年轻的美国火箭科学家迈克尔·阿姆斯特朗 ；同年，与劳伦·白考尔合作主演犯罪电影《地狱先锋》，饰演头脑清晰的私家侦探哈伯。
1967年，与乔治·肯尼迪、丹尼斯·霍珀联合主演根据唐·皮尔斯同名小说的改编犯罪片《铁窗喋血》，饰演但拒绝向强权和体制屈服的囚犯卢克，他凭借该片入围第40届奥斯卡金像奖最佳男主角奖、第25届美国金球奖电影类-剧情类最佳男主角奖；同年，主演由马丁·里特执导的西部动作电影《野狼》，饰演生性豪放不羁的约翰·罗塞尔。
1968年，保罗·纽曼执导个人第一部电影《巧妇怨》 ，该片获得第41届奥斯卡金像奖最佳电影奖 ，他凭借该片获得纽约影评人协会最佳导演、第26届美国金球奖电影类-最佳导演奖。1969年，与罗伯特·雷德福合作出演《虎豹小霸王》，他凭借该片入围第24届英国电影学院奖电影奖-最佳男主角奖 。
1970年，与乔安娜·伍德沃德合作主演纪录片《电影皇帝》。1971年，与亨利·方达、迈克尔·萨雷金联袂主演剧情电影《永不让步》。1972年，执导剧情电影《伽马射线效应》，该片入围第26届戛纳国际电影节主竞赛单元；同年，主演由斯图亚特·罗森博格执导的西部喜剧电影《两条牛仔龙》。
1973年，与罗伯特·雷德福合作主演犯罪电影《骗中骗》，该片获得第46届奥斯卡金像奖最佳影片奖；同年，与詹姆斯·梅森共同主演惊悚电影《谍海龙虎斗》。1974年，与史蒂夫·麦奎因合作主演剧情电影《火烧摩天楼》。1975年，与乔安娜·伍德沃德合作主演惊悚电影《大冲击》。
1976年，与JoelGrey共同主演西部喜剧电影《水牛比尔和印第安人》。1977年，主演由乔治·罗伊·希尔执导的传记电影《冰球小子》。1979年，与维托里奥·加斯曼共同主演由罗伯特·奥特曼执导的科幻悬疑电影《五重奏》 。1980年，主演由詹姆斯·戈德斯通执导的冒险电影《大震撼》。
1981年，与莎莉·菲尔德合作主演爱情电影《没有恶意》，饰演死了很久的黑手党党魁儿子MichaelColinGallagher，他凭借该片入围第54届奥斯卡金像奖最佳男主角奖。1982年，与杰克·瓦尔登共同主演剧情片《大审判》 ，他凭借该片入围第55届奥斯卡金像奖最佳男主角奖、第40届美国电影电视金球奖电影类-剧情类最佳男主角奖。
1984年3月2日，自导自演的剧情电影《父子情深》在美国上映。1985年，保罗·纽曼被授予荣誉奥斯卡奖。1986年，保罗·纽曼与汤姆·克鲁斯合作主演由马丁·斯科赛斯执导的剧情片《金钱本色》，在片中饰演息杆多年的台球老手艾迪 ，他凭借该片入围第44届美国电影电视金球奖电影类-剧情类最佳男主角奖，获得第59届奥斯卡金像奖最佳男主角 ；同年，获得奥斯卡金像奖终身成就奖与美国演员工会奖终身成就奖。
1987年，执导由乔安娜·伍德沃德、约翰·马尔科维奇合作主演的剧情电影《玻璃动物园》，该片入围第40届戛纳国际电影节主竞赛单元 。1989年，与布鲁斯·威利斯合作主演由罗伯特·本顿执导的剧情片《大智若愚》 ，他凭借该片入围第67届奥斯卡金像奖最佳男主角奖 ，获得第45届柏林国际电影节银熊奖-最佳男演员奖；同年，与邦妮·比蒂丽娅、劳拉·邓恩约翰·库萨联袂主演以战争历史为题材的剧情片《肥佬大作战》。
1990年，与乔安娜·伍德沃德、布莱思·丹纳联合主演剧情片《末路英雄半世情》 。1991年，出演由RobertGuenette执导的纪录片《华纳巨星的回忆》。1993年，在喜剧电影《美国阶级》中饰演Dave。
1994年，获得第66届奥斯卡金像奖吉恩.赫肖尔特人道主义奖；同年，与蒂姆·罗宾斯合作主演奇幻喜剧片《金钱帝国》，在片中饰演老奸巨猾，想方设法要占有公司的赫德萨克公司董事会成员马斯伯格 ；此外，还与杰西卡·坦迪共同主演了以一名个性倔犟的老建筑工为中心展开的剧情片《谁也不是傻子》。
1997年，出演由StephenLow执导的运动记录片《超级赛车场》。1998年，主演由罗伯特·本顿执导的惊悚悬疑片《黎明时分》。1999年，与凯文·科斯特纳、罗宾·怀特联合出演根据小说改编而成的爱情片《瓶中信》 。2000年，与琳达·菲奥兰提诺合作主演犯罪喜剧片《神偷大话王》 。
2002年，保罗·纽曼与汤姆·汉克斯、裘德·洛联合主演改编自马克斯·艾伦·柯林斯同名漫画小说的惊悚冒险片《毁灭之路》，饰演表面上进行贩酒和仓储的买卖，背地则进行贩运违禁品和杀人等勾当的帮派领袖鲁尼 ，入围第75届奥斯卡金像奖最佳男配角奖 、第66届美国金球奖最佳男配角奖 。
2004年，出演传记纪录片《告诉他们你是谁》。2005年，与艾德·哈里斯、菲利普·塞默·霍夫曼联合出演由弗雷德·谢皮西执导的爱情片《帝国的崩塌》，并担任该片的制作人 ，他凭借该片获得第63届美国电影电视金球奖电视类-最佳男配角奖 ；同年，为动画纪录片《华丽的荒土：月球漫步记》配音；此外，还出演了由MichaelJ.Sheridan执导的纪录片《詹姆斯·迪恩：永恒的青春》。
2006年，与达拉·安德森、马克·尼尔逊联袂为剧情动画片《拖线与鬼火》配音；同年，与欧文·威尔逊、邦妮·亨特联合为喜剧动画片《赛车总动员》配音，配音的老爷车哈德森博士是个曾经的赛车高手，因为车祸遗憾告别车坛，来到小镇隐居 ；此外，还主演了由乔治·巴特勒执导的纪录片《漫游火星》 。
2007年，与FatherChristopher合作出演纪录片《糖的代价》。2008年，为由詹姆斯·霍尼伯内执导的励志动画片《蒙哥》配音。
